Nombrado obispo de Piacenza por el Papa Pio IX, recibió la consagración episcopal el 30 de enero de 1876. Desarrollo una actividad pastoral y social muy amplia: visitó cinco veces las 365 parroquias de la diócesis, a la mitad de las cuales sólo podía llegar a caballo o a pie; celebró tres sínodos, uno de ellos dedicado al culto eucarístico, difundiendo entre todos los fieles la comunión frecuente y la adoración perpetua; reorganizó los seminarios y reformó los estudios eclesiásticos, anticipando la reforma tomista de León XIII; consagró doscientas iglesias, fue incansable en la administración de los sacramentos y en la predicación; impulso al pueblo a profesar un amor activo a la iglesia y al Papa, fomentando la verdad, la unidad y la caridad.

Practicó de forma heroica la caridad asistiendo a enfermos del cólera, visitando a los enfermos y a los encarcelados, socorriendo a los pobres y a las familias en desagracia, y siendo generoso en el perdón. Salvó del hambre a miles de campesinos y obreros, despojándolos de todo, vendiendo sus caballos, así como el cáliz y la cruz pectoral que le regaló el Papa Pío IX.

Fundó un instituto para sordomudas, sociedades de mutua ayuda, asociaciones obreras, cajas rurales, cooperativas y otras formas de Acción católica. Pío IX lo definió “apóstol del catecismo”, porque hizo posible para que lo enseñaran en todas las parroquias bajo forma de escuela, incluso para los adultos. Ideó y presidió el primer Congreso catequístico nacional de 1889 y fundó el primer periódico catequístico italiano.

Ante el desarrollo dramático de la emigración italiana, que se convirtió en un fenómeno de masas, desde el comienzo de su episcopado se hizo apóstol de millones de italianos, que vivían en otros países, a menudo en condiciones de semi- esclavitud y corrían el peligro de abandonar su fe o la práctica religiosa.

El 28 de noviembre de 1887, fundó la Congregación de los Misioneros de San Carlos (Scalabrinianos), aprobada por León XIII, para proporcionar asistencia religiosa, moral, social y legal a los emigrantes. Impulsó a santa Francisca Cabrini, la madre de los emigrantes, a partir rumbo a América en 1889 para encargarse de los niños, los huérfanos y los enfermos italianos. Él mismo fundó, el 25 de octubre de 1895, la Congregación de las Hermanas Misioneras de San Carlos (Scalabrinianas). De sus enseñanzas nacieron en 1961 las Misioneras Seglares Scalabrinianas.

Su intensa actividad episcopal tenía su origen e inspiración profunda en una fe ilimitada en Jesucristo. Su programa era: “Hacerme todo a todos para ganarlos a todos para Cristo”. Estaba profundamente enamorado de la Eucaristía: pasaba horas en adoración delante del Santísimo; durante la jornada la hacía muchas visitas y hasta quiso ser sepultado con todo lo necesario para la celebración de la santa misa al lado del altar del Santísimo.

Sentía gran pasión por la cruz y una tierna devoción a la Virgen María, que se manifestaba en sus homilías y peregrinaciones a santuarios marianos, este amor lo llevó a entregar las joyas de su madre para la corona de la Virgen.

Falleció el 1 Junio de 1905, fiesta de la Ascensión del señor. Sus últimas palabras fueron: “¡Señor, estoy listo. Vamos!”.